Pada tahun 1954, Dr. Mahathir berkhidmat sebagai pegawai perubatan di Alor Setar, Jitra, Langkawi dan Perlis sehingga tahun 1957. Beliau kemudian melangsungkan perkahwinan dengan Dr. Siti Hasmah Mohamad Ali pada 5 Ogos 1956 dan dikurniakan empat orang cahaya mata, iaitu tiga orang lelaki dan seorang perempuan manakala beliau mempunyai 3 orang anak angkat. Anak-anak beliau ialah Marina, Mirzan, Mahathir, Mokhzani, Mukhriz, Maizura dan Mazhar.[N 1]

Pada tahun 1957, beliau berhenti daripada perkhidmatan kerajaan untuk membuka kliniknya sendiri iaitu MAHA Klinik yang terletak di Jalan Tunku Ibrahim. Ketika itu, beliau merupakan anak Melayu pertama yang membuka klinik persendirian di Alor Setar yang pada ketika itu terdapat lima buah klinik sahaja. Klinik ini kemudiannya berpindah ke 1587, Jalan Sultan Badlishah, 05000 Alor Setar dan kekal sehingga sekarang.